Yeni Simülasyon Yöntemi, von Willebrand Hastalığının Arkasındaki Kan Akışı Koşullarını Tahmin Ediyor

Araştırmacılar ilk kez, insan kan proteini von Willebrand faktörünün (vWF) patolojik davranışına neden olması muhtemel kan akışı koşullarını nicel olarak tahmin edebiliyorlar. Lehigh Üniversitesi’nde geliştirilen bu yeni simülasyon yönteminin tahminleri, kalp yetmezliği hastalarında kullanılan sol ventriküler destek cihazları olarak bilinen mekanik pompaların tasarımını optimize etmek için kullanılabilir. Yöntem, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine göre, ABD’de en yaygın kalıtsal kanama bozukluğu olan von Willebrand hastalığının tanı ve tedavisini iyileştirme potansiyeline de sahiptir.

“Uzamalı akışta çözülen patolojik von Willebrand faktörünü tahmin etmek” başlıklı makale bugün Biophysical Journal’ın 18 Mayıs sayısında yayınlandı. İçinde, araştırmacı ekibi, insan kanı proteini vWF’nin patolojik çözülmesine neden olan kan akışı koşullarını tanımlamak için Brownian Dynamics simülasyonları (yani WEBD yöntemi) ile birlikte Ağırlıklı Topluluk adı verilen gelişmiş bir örnekleme tekniği kullandı. Yöntem, standart simülasyon yöntemlerine erişilemeyen zaman ölçeklerinde proteinin küreselden çözülmemiş geçiş oranını hesaplamalarına izin verdi.

Lehigh P.C.’de makine mühendisliği ve mekanikte doçent olan ortak yazar Edmund Webb III, “Bu yöntem tamamen nadir olayların kinetiğini incelemekle ilgili” diyor. Rossin Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Koleji. “Bu, tipik olarak bir tür geçiş anlamına gelir. Proteinlerde, bu genellikle katlanmaya iner.”

VWF olarak bilinen protein, kandaki trombositlerin hasarlı kan damarlarının duvarları içindeki kolajene yapışmasına ve bir yaradan kanamayı durduran bir tıkaç oluşturmasına yardımcı olarak kanın pıhtılaşmasını teşvik eder.

Tipik olarak, vWF kanda kompakt bir top veya küre şeklinde dolaşır. Bir yaralanma bölgesine yaklaştığında, yırtılmanın neden olduğu kan akışındaki artış, globülün çözülmesine neden olur. Protein daha çok sicim benzeri bir şekle geçtikçe, vWf bir globül şeklindeyken tipik olarak korumalı olan siteler açığa çıkar. Bu bölgeler “yapışkandır” ve kan pıhtısı oluşumunu başlatmak için trombositler ve kolajen ile bağlanırlar.

Pıhtılaşma sürecinin ters gidebileceği ve kanama bozukluklarına yol açabileceği birçok yol vardır. Bunlardan biri von Willebrand hastalığı (vWD) olarak adlandırılıyor ve CDC’ye göre Amerikalıların yaklaşık yüzde 1’ini (veya her 100 kişiden 1’ini) etkiliyor. Başlıca semptomları arasında sık burun kanaması, kolay morarma ve yaralanma, doğum, ameliyat veya dişçilikten sonra veya adet dönemlerinde ağır ve / veya daha uzun kanamalar bulunur.

Birkaç vWD türü vardır ve bunlar, hastanın kanında vWF’nin tükenme derecesine bağlı olarak şiddeti değişir. Bazı insanlar bu duruma sahip olduklarını bile bilmiyorlar çünkü kanlarındaki vWF konsantrasyonu tükenmiş olsa da pıhtılaşmayı başlatmak için yeterince yüksek. Bazılarının yaralanmayı önlemek için belirli faaliyetlerden uzak durması gerekir. Diğerleri, proteinden ciddi şekilde yoksun oldukları için düzenli vWF infüzyonlarına ihtiyaç duyar.


Başlıca çalışmanın yazarı, Rossin College Ph.D. olan Sagar Kania’dır. makine mühendisliği ve mekanikte öğrenci. Kania ve Webb, çalışmayı Lehigh ortak yazarları, makine mühendisliği ve mekanik profesörü Alp Öztekin, biyomühendislik ve malzeme bilimi ve mühendisliği profesörü Xuanhong Cheng ve biyomühendislik doçenti X. Frank Zhang ile gerçekleştirdi.

Ekip, öncelikle sağlıklı vWF’nin istenmeyen çözülme göstereceği kan akışı koşullarını anlamaya odaklandı. Bu, yanıtı, vWD’ye benzer şekilde beklenmedik vWF tükenmesine ve ilişkili kanama bozukluklarına neden olan sol ventriküler destek cihazlarının (LVAD) tasarımı üzerinde doğrudan etkisi olan bir sorudur. Semptomlar temelde aynıdır, bu nedenle tıbbi açıdan bakıldığında, kalıtsal olmanın yanı sıra von Willebrand hastalığı ya bir tıbbi cihazın etkisiyle ya da ayrı bir tıbbi durumun sonucu olarak edinilebilir.

VWF’nin istenmeyen çözülmesi, patolojik vWF tükenmesi ve ilişkili kanama bozuklukları için gerekli bir ilk adım olarak kabul edilir. Normal koşullarda vWF, kan damarlarının duvarları içinde yapılır ve daha sonra kana salgılanır.

“Ve salgılandığında çok büyük oluyor” diyor Webb.

Böylece salgı, çok uzun proteinleri kan pıhtılaşma görevleri için uygun şekilde boyutlandırılmış daha kısa uzunluklarda kesen bir enzimi (ADAMTS13 olarak adlandırılır) aynı anda aktive eder. Bu daha kısa proteinler bir küre şekline bürünür ve daha sonra bir yaralanma bölgesi ile karşılaşıncaya kadar kanda akarlar, bu noktada çözülürler, trombositlere ve kolajene yapışırlar ve hasarlı kan damarlarındaki deliği tıkama sürecini başlatırlar.

Ekibin bu makale için üzerinde çalıştığı spesifik sorun, vWF çözmemesi gerektiğinde çözüldüğünde ortaya çıkıyor. Başka bir deyişle, bir yaraya tepki olarak değil. Bu olduğunda, kesme enzimi tekrar aktif hale gelebilir.

Webb, “Kana salgılandıktan sonra, von Willebrand faktör proteinleri normal kan akışı koşullarında dolaşıyor ve yine de çok uzun oldukları için çözülüyorlar” diyor. “Çözüldükleri için normal boyut dağılımına indiriliyorlar. Ancak patolojik koşullarda çözülmeye devam ediyorlar ve işlevsel olamayacak kadar küçük oldukları noktaya kadar kesiliyorlar. Hayır olmayan kısa segmentler haline geliyorlar. daha uzun hemostatik olarak aktif; bu nedenle, bir kesi alırsanız, pıhtılaşamazsınız çünkü etrafta dolaşan yeterince uygun boyutta von Willebrand faktörüne sahip değilsiniz. “

Peki vWF’nin çözülmemesi gerektiğinde çözülmesine neden olan kan akış koşulları nelerdir? Bu soruyu yanıtlamak için Kania ve yardımcı yazarlar, geliştirilmiş örnekleme tekniğini (Ağırlıklı Topluluk) moleküler ölçekli (Brownian Dynamics) simülasyonları ile birleştirdi. Bu, Lehigh’s Sol ve Hawk hesaplama kümelerinin yanı sıra, Xtreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE) kaynaklarının yanı sıra birçok bilgisayarda aynı anda gerçekleştirilen hesaplamaların paralel olarak yürütülmesini gerektirdi. Ulusal Bilim Vakfı.

“Büyük sorun,” diyor Webb, “kanama bozukluklarının, dakikalar ila saatler arasında olabilecek zaman ölçeklerinde von Willebrand faktörünün temizlenmesiyle ilişkili olabileceğidir. Moleküler ölçekli simülasyonlar, bir gerçekten, gerçekten çok küçük bir zaman adımı. Bir saniyelik simülasyon elde etmek bizim için son teknoloji bir hesaplamadır. “

Webb ayrıca, nadir görülen çözülme olaylarının istatistiksel doğası hakkında sağlam bir anlayış geliştirmenin bu tür birçok simülasyonu gerektirdiğine ve böylesi bir yaklaşımı zorlu kıldığına dikkat çekiyor.

“Bu makalenin yaptığı şey, daha uzun zaman ölçekleriyle ilgili soruları yanıtlamak için önceden var olan simülasyon yöntemimizle birleştirilen yeni bir simülasyon yöntemini kullanmaktı. Genelde zaman ölçeği köprülemesi olarak adlandırılıyor, çünkü mikro sırayla soruları ele almak için tasarlanmış bir model alıyoruz. – milisaniyelere ve bunu saniyeler, dakikalar, saatler ve hatta günler gibi zaman ölçeklerinde olabilecek şeyler hakkındaki soruları yanıtlamamıza olanak tanıyan yeni bir teorik teknikle birleştirerek. “

Bu tür bir olayı tahmin etmenin gerçekten yeni bir yaklaşım olduğunu söylüyor.

Webb, “Bu Weighted Ensemble yöntemi ve bunun bu tür bir problemle birleştirilmesi daha önce hiç yapılmamıştı” diye açıklıyor. “Sagar, kantitatif olarak daha önce literatürde mevcut olanlardan daha doğru görünen patolojik akış koşulları hakkında bazı tahminlerde bulundu. Bu nedenle, ‘Belirli bir kan akışına maruz kalma olursa, sorunlarınız olacak’ diyebiliriz.”

Buluş, kalp yetmezliği olan hastalar için potansiyel olarak çok iyi bir haber. LVAD üreticilerinin kan pompalarını tasarlamalarına yardımcı olabilir, böylece ürettikleri akış vWF için patolojik koşullar yaratmaz.

Ekibin yöntemi, tıbbi implantlara ihtiyaç duyanlara fayda sağlamanın ötesinde, sonuçta tıp uzmanlarının hastalarında vWF’nin boyut dağılımını etkileyen karmaşık akış koşullarını daha iyi anlamalarına ve potansiyel olarak manipüle etmelerine yardımcı olabilir. Bu, hem edinilmiş hem de kalıtsal vWD’nin iyileştirilmiş tedavisine yol açabilir.

Webb, nihai hedefin, vWF’nin çözülmesini taklit eden akışa duyarlı moleküller kullanarak hedefli ilaç tedavisi geliştirmek için bu tür bir yetenek ve bilgiyi sadece vWF’nin ötesine taşımak olduğunu söylüyor. Dolayısıyla, bir hasta plak birikmesi (stenoz) nedeniyle kalp krizi veya felç riski altındaysa, molekül o kesin bölgeye bir ilaç verebilir.

Webb, “Belli derecelerde darlıkla ilişkili belirli akış alanlarında çözülen bir molekül tasarlıyorsunuz,” diyor. “Umut, ilacı vücutta başka bir yere değil, istediğiniz yere götürmenizdir. Şu anda bunun üzerinde çalışıyoruz.”

Yorum Yaz

%d blogcu bunu beğendi: